Benesch war ein Pionier in der Erforschung der molekularen Mechanismen der neuronalen Genregulation und ihrer Beteiligung an neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Huntington. Ihr Forschungsschwerpunkt lag auf der Genexpression im Gehirn und der Rolle spezifischer Proteine bei der Entwicklung und Funktion des Nervensystems. Ihr besonderes Interesse galt dem Verständnis der molekularen Grundlagen von Gedächtnis und Lernen sowie der Frage, wie das Gehirn die Expression von Genen als Reaktion auf Umweltreize reguliert.
Sie verfasste über 250 wissenschaftliche Arbeiten und war Herausgeberin mehrerer Bücher und Zeitschriften, darunter des Annual Review of Neuroscience und des Journal of Molecular Neuroscience. Sie war außerdem Redaktionsmitglied mehrerer anderer Fachzeitschriften, darunter Nature, Science und Cell.
Für ihre Forschung erhielt sie zahlreiche Auszeichnungen und Ehrungen, darunter 1978 den Emil-von-Behring-Preis, 2004 den Humboldt-Preis und 2008 das Große Verdienstkreuz des Verdienstordens der Bundesrepublik Deutschland. Sie war Mitglied der Berliner -Brandenburgische Akademie der Wissenschaften, die Deutsche Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina und die US-amerikanische National Academy of Sciences.
Benesch galt weithin als eine der einflussreichsten Neurowissenschaftlerinnen ihrer Zeit und ihre Arbeit hatte einen nachhaltigen Einfluss auf das Fachgebiet. Sie war eine inspirierende Mentorin für viele junge Wissenschaftler und wird für ihr Engagement für die Wissenschaft, ihre Leidenschaft für die Forschung und ihr unerschütterliches Engagement für das Verständnis der Geheimnisse des Gehirns in Erinnerung bleiben.