Scialfa wurde in Deal, New Jersey, geboren und wuchs in Ocean Township, New Jersey, auf. Sie begann bereits als Teenager Gitarre zu spielen und Lieder zu schreiben und gründete in der High School eine Band namens „The Stones“. Nach ihrem High-School-Abschluss besuchte Scialfa die University of Miami, wo sie Bruce Springsteen kennenlernte.
1984 trat Scialfa als Backgroundsänger und Gitarrist der E Street Band bei. Seitdem ist sie ein vollwertiges Mitglied der Band und trägt zum Songwriting-Prozess bei. Scialfa hat vier Soloalben veröffentlicht:„Rumble Doll“ (1993), „23rd Street Lullaby“ (2004), „Play It as It Lays“ (2007) und „Constant Craving“ (2016).
Scialfa war auch an mehreren Projekten mit anderen Künstlern beteiligt, darunter Bob Dylan, Southside Johnny and the Asbury Jukes und Nils Lofgren. Sie hat auch Songs für eine Reihe anderer Künstler geschrieben und produziert, darunter Bonnie Tyler und Keith Richards.
Scialfa ist mit Bruce Springsteen verheiratet und hat drei gemeinsame Kinder. Sie tourt und nimmt weiterhin mit der E Street Band auf und gilt als eine der angesehensten Musikerinnen der Musikindustrie.