Annable ist in Suffern, New York geboren und aufgewachsen. Er besuchte die Suffern High School, wo er Basketball und Baseball spielte. Anschließend besuchte er die Cornell University, wo er Englisch als Hauptfach belegte und Mitglied des Herren-Basketballteams Cornell Big Red war. Nach ihrem College-Abschluss zog Annable nach Los Angeles, um eine Schauspielkarriere zu verfolgen.
Sein Fernsehdebüt gab Annable 2002 mit einer Gastrolle in der Sitcom Reba. Anschließend hatte er von 2002 bis 2003 eine wiederkehrende Rolle in der Seifenoper „All My Children“. Im Jahr 2004 landete Annable seinen Durchbruch mit der Rolle des Justin Walker in der ABC-Dramaserie „Brothers &Sisters“. Die Show war ein kritischer und kommerzieller Erfolg und lief fünf Staffeln lang.
Nach dem Ende von „Brothers &Sisters“ hatte Annable Hauptrollen in der kurzlebigen Komödie „What About Brian“ und dem Drama „Red Band Society“. Er spielte auch in den Filmen Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004) und Fired Up! (2009) und Töte Katie Malone (2010).
Annable ist mit der Schauspielerin Odette Annable verheiratet. Das Paar hat ein Kind, eine 2015 geborene Tochter.