Der große Durchbruch gelang Pempengco im Jahr 2006, als sie für die Rolle der „Nora Clark“ im Tanzfilm „Step Up“ gecastet wurde. Der Film war ein kommerzieller Erfolg und spielte weltweit über 114 Millionen US-Dollar ein. Pempengcos Leistung in dem Film wurde von der Kritik gefeiert und sie wurde für einen MTV Movie Award in der Kategorie „Best Breakthrough Performance“ nominiert.
Nach dem Erfolg von „Step Up“ spielte Pempengco in mehreren anderen Filmen und Fernsehsendungen mit, darunter „Bring It On:In It to Win It“ (2007), „The LXD:The Legion of Extraordinary Dancers“ (2008) und „Amerikanische Träume“ (2008). Sie trat auch in den Musikvideos zu „Umbrella“ von Rihanna und „Disturbia“ von Rhianna auf.
2010 gab Pempengco ihr Regiedebüt mit dem Kurzfilm „The Other Side of the Mirror“. Der Film wurde auf mehreren Filmfestivals gezeigt, darunter dem Sundance Film Festival und dem Toronto International Film Festival.
Neben ihrer Karriere als Schauspielerin und Regisseurin ist Pempengco auch Tänzerin und Sängerin. Sie hat zwei Alben veröffentlicht, „Charice“ (2008) und „Infinity“ (2009). Sie tourte auch um die Welt und trat bei Konzerten und Festivals auf.
In den letzten Jahren ist Pempengco zu einem geschlechtsneutraleren Image und Namen übergegangen und identifiziert sich nun als Transgender-Frau. Sie hat über ihre Erfahrungen als Transgender-Person gesprochen und ist zu einer Verfechterin der LGBTQ+-Rechte geworden.