Obwohl es nicht explizit um die Route 66 geht, handelt die Geschichte von Tom Cruises Charakter David Aames, der sich nach einem lebensverändernden Unfall auf eine Reise der Selbstfindung begibt.
Er trifft eine mysteriöse Frau namens Julie (gespielt von Penelope Cruz), die seine Sicht auf Leben und Liebe in Frage stellt. Während der Film die Route 66 nicht speziell thematisiert, stimmen der Reiseaspekt und die Themen der Selbstfindung mit dem Konzept eines Roadtrips überein.