Johnny Depp als Captain Jack Sparrow:Depp schlüpft erneut in seine ikonische Rolle als der witzige, gerissene und charismatische Pirat Jack Sparrow, der sich auf ein neues Abenteuer begibt, um den legendären Jungbrunnen zu finden.
Penelope Cruz als Angelica Teach:Cruz spielt Angelica, eine schöne und gefährliche Piratin, deren Wege sich mit Jack Sparrow kreuzen. Es stellt sich heraus, dass sie die Tochter des berüchtigten Piraten Blackbeard ist.
Ian McShane als Blackbeard:McShane spielt Captain Edward Teach, auch bekannt als Blackbeard, einen der furchterregendsten und gefürchtetsten Piraten aller Zeiten. Er ist der Hauptgegner des Films und sucht den Jungbrunnen, um Unsterblichkeit zu erlangen.
Geoffrey Rush als Kapitän Hector Barbossa:Rush kehrt als Hector Barbossa zurück, der ehemalige Piratenkapitän, der zum Freibeuter wurde. Er schließt sich Jack Sparrows Suche nach dem Jungbrunnen an und sucht nach Wiedergutmachung für seine vergangenen Missetaten.
Kevin McNally als Joshamee Gibbs:McNally schlüpft erneut in die Rolle von Joshamee Gibbs, Jack Sparrows treuem Ersten Offizier und Vertrauten. Er begleitet Sparrow auf seiner Reise zum Jungbrunnen.
Sam Claflin als Philip Swift:Claflin porträtiert Philip Swift, einen jungen Missionar und Kartographen, der sich mit Jack Sparrow zusammenschließt. Er ist auf der Suche nach dem Jungbrunnen, um die Krankheit seines Vaters zu heilen.
Àstrid Bergès-Frisbey als Syrena:Bergès-Frisbey spielt Syrena, eine mysteriöse Meerjungfrau, die in Jack Sparrows Abenteuer verwickelt wird. Sie verfügt über wertvolles Wissen über den Jungbrunnen.
Richard Griffiths als König Georg II.:Griffiths erscheint als König Georg II. von Großbritannien, der eine von Kapitän Hector Barbossa angeführte Marineexpedition aussendet, um den Jungbrunnen zu finden, bevor die Spanier ihn beanspruchen können.
Zusätzlich zu diesen Hauptrollen sind in dem Film mehrere weitere namhafte Schauspieler in Nebenrollen zu sehen, darunter Judi Dench als rätselhafte Voodoo-Priesterin Madame Jollywood und Keith Richards, der einen Cameo-Auftritt als Jack Sparrows Vater, Captain Teague, hat.