Three 6 Mafia wurde 1991 von DJ Paul und Juicy J gegründet. Die frühe Musik der Gruppe wurde auf ihrem eigenen Label Hypnotize Minds Records veröffentlicht und verschaffte ihnen eine Anhängerschaft in der Underground-Hip-Hop-Szene. Das Major-Label-Debütalbum der Gruppe, Mystic Stylez, erschien 1995 und enthielt die Hitsingles „Da Summa“ und „Tear Da Club Up“.
Das zweite Album der Gruppe, Chapter 1:The End, erschien 1996 und enthielt die Hitsingles „N 2 Gether Now“ und „Late Nite Tip“. Das dritte Album von Three 6 Mafia, Underground Vol. 1 wurde 2001 veröffentlicht und enthielt die Hitsingle „Sippin‘ on Some Syrup“.
Im Jahr 2003 gewann Three 6 Mafia einen Oscar für den besten Originalsong für ihren Song „It's Hard Out Here for a Pimp“, der im Film Hustle &Flow zu sehen war. Seitdem hat die Gruppe mehrere weitere Alben veröffentlicht, darunter Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) und Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia wurde für seinen innovativen und einflussreichen Sound gelobt. Die Gruppe hat zur Popularisierung von Horrorcore beigetragen und einen erheblichen Einfluss auf die Rap-Szene in Memphis gehabt. Die Gruppe war auch wegen ihrer Texte umstritten, die wegen ihrer Gewalt und Frauenfeindlichkeit kritisiert wurden.