Geboren in Camden, Arkansas, entwickelte Ne-Yo schon in jungen Jahren eine Liebe zur Musik und begann schon als Teenager, Lieder zu schreiben. Im Jahr 2000 zog er nach Las Vegas und begann in örtlichen Clubs und Talentshows aufzutreten. 2003 wurde er vom unabhängigen Plattenlabel Def Jam Recordings unter Vertrag genommen und veröffentlichte im folgenden Jahr sein Debütalbum „Ne-Yo“.
Das Album war ein großer Erfolg und erreichte Platz eins der US-Billboard-200-Charts und verkaufte sich in den USA über 1,5 Millionen Mal. Die Lead-Single des Albums, „So Sick“, war ein Riesenerfolg und erreichte Platz eins der US-amerikanischen Billboard Hot 100-Charts und wurde zu einer der meistverkauften Singles des Jahres 2005.
Ne-Yos Erfolg setzte sich mit seinem zweiten Album „In My Own Words“ fort, das 2006 erschien und ebenfalls Platz eins der US Billboard 200 Charts erreichte. Das Album enthielt die Hitsingles „Sexy Love“, „Because of You“ und „Do You“.
Seitdem hat Ne-Yo insgesamt sechs Studioalben veröffentlicht, die alle die Top Ten der US Billboard 200 Charts erreichten. Er hat auch Songs für eine Reihe anderer Künstler geschrieben und produziert, darunter Beyoncé, Rihanna, Usher und Kanye West.
Neben seiner Musikkarriere trat Ne-Yo auch in einer Reihe von Filmen und Fernsehsendungen auf, darunter „Stomp the Yard“, „Battle:Los Angeles“ und „The Wiz Live!“. Er war außerdem als Juror bei der Musikwettbewerbsshow „World of Dance“ tätig.
Ne-Yos Erfolg ist auf seine einzigartige Mischung aus R&B-, Hip-Hop- und Popmusik sowie auf seine Fähigkeiten als Songschreiber zurückzuführen. Er wurde für seinen sanften Gesang und seine mitreißenden Melodien gelobt und seine Lieder wurden von Künstlern auf der ganzen Welt gecovert.