Den größten Teil seiner Karriere verbrachte er bei Juventus, wo er acht Titel in der Serie A, vier Titel in der Coppa Italia und drei Titel in der Supercoppa Italiana gewann. Er hatte auch erfolgreiche Stationen bei Wolfsburg in Deutschland und Palermo in Italien.
Auf internationaler Ebene vertrat Barzagli Italien 73 Mal und erzielte dabei ein Tor. Er war Teil der italienischen Mannschaft, die die FIFA-Weltmeisterschaft 2006 gewann, und vertrat sein Land auch bei der UEFA-Europameisterschaft 2012 und der FIFA-Weltmeisterschaft 2014.
Nach seinem Rücktritt vom Spielersport im Jahr 2019 begann Barzagli als Experte für das italienische Fernsehen zu arbeiten. Er ist außerdem Inhaber einer UEFA-Pro-Lizenz und hat Interesse an einer zukünftigen Trainertätigkeit bekundet.