Nachdem er in seinen späten Teenagerjahren bei mehreren Piratenradiosendern aufgetreten war, unterzeichnete Green 2006 einen Plattenvertrag mit The Beats und veröffentlichte sein Debüt-Mixtape Lecture #1. Er erlangte Berühmtheit im Mainstream, nachdem er Lily Allen auf ihrer Konzerttournee 2008 unterstützte.
Am 19. Juli 2010 veröffentlichte er sein Debütalbum Alive Till I'm Dead, das auf Platz zwei der britischen Album-Charts einstieg. Das Album wurde von der British Phonographic Industry mit Gold ausgezeichnet. Greens zweites Album „At Your Inconvenience“ erschien am 25. Oktober 2011 und erreichte auch in Großbritannien Platz zwei. Das Album wurde außerdem vom BPI mit Gold ausgezeichnet.
Greens drittes Album, Growing Up in Public, wurde am 2. September 2013 veröffentlicht und stieg auf Platz drei der britischen Album-Charts ein. Das Album wurde vom BPI mit Silber ausgezeichnet. Im Jahr 2015 veröffentlichte Green sein viertes Album, The System Is Over. Das Album erreichte Platz 20 der britischen Album-Charts.
Neben seiner Musikkarriere trat Green auch als Coach in der BBC-Fernsehshow The Voice UK und als Moderator der ITV2-Realityshow Take Me Out auf. Er hat auch ein Buch geschrieben, Professor Green:Lucky.
Im Jahr 2022 gab Green bekannt, dass bei ihm ADHS und eine Zwangsstörung diagnostiziert worden seien und er seit vielen Jahren mit seiner psychischen Gesundheit zu kämpfen habe. Er hat offen über seine Erfahrungen gesprochen, um das Bewusstsein für psychische Gesundheitsprobleme zu schärfen und anderen zu helfen, die möglicherweise Probleme haben.
Green war auch an mehreren Wohltätigkeitsprojekten beteiligt. Er ist Botschafter der Wohltätigkeitsorganisation für psychische Gesundheit CALM (Campaign Against Living Miserably) und hat auch mit den Wohltätigkeitsorganisationen Oxfam und Save the Children zusammengearbeitet.