Moriarty wird erstmals in der Geschichte „Das Abenteuer des letzten Problems“ vorgestellt, in der er sich als krimineller Drahtzieher hinter einem komplexen Netzwerk von Verbrechen entpuppt, das Holmes untersucht hat. Moriarty wird als „Napoleon des Verbrechens“ beschrieben und seine kriminelle Organisation erstreckt sich über ganz Europa. Er nutzt seine Geheimdienste und sein kriminelles Netzwerk, um verschiedene Verbrechen zu begehen, darunter Mord, Betrug und Erpressung.
Holmes konfrontiert Moriarty in einem dramatischen Showdown an den Reichenbachfällen, wo beide scheinbar in den Tod stürzen. Später stellt sich jedoch heraus, dass Holmes überlebt hat und Moriartys Leiche nie gefunden wird, sodass die Möglichkeit seiner Rückkehr offen bleibt.
In späteren Sherlock-Holmes-Geschichten wird Moriarty als Inbegriff des Bösen und des kriminellen Genies erwähnt oder bezeichnet. Er gilt als Holmes‘ größter Widersacher und seine Intrigen und Pläne stellen Holmes‘ detektivische Fähigkeiten vor große Herausforderungen.