Teil I:Das Geheimnis der Red-Headed League
* Die Einführung von Sherlock Holmes und Dr. Watson: Die Geschichte beginnt damit, dass Watson, der kürzlich aus der Armee entlassen wurde, in London nach einer Unterkunft sucht. Er trifft Sherlock Holmes, einen brillanten, aber exzentrischen Detektiv, der dafür bekannt ist, scheinbar unmögliche Fälle zu lösen.
* Die Red-Headed League: Ein rothaariger Mann namens Jabez Wilson besucht Holmes mit einer seltsamen Geschichte. Er wurde von einer mysteriösen Organisation namens Red-Headed League rekrutiert, wo er vier Stunden am Tag damit verbringen musste, Passagen aus einem alten Buch abzuschreiben. Er wurde plötzlich entlassen, als sich die Liga aus unerklärlichen Gründen auflöste.
* Holmes ermittelt: Holmes ist fasziniert von dem ungewöhnlichen Fall und ermittelt gegen die Red-Headed League. Er schließt daraus, dass die Liga eine List war, eine Möglichkeit, Wilson von seinem Arbeitsplatz fernzuhalten, während jemand anderes eine Bank ausraubte.
* Die Entdeckung des Verbrechens: Es stellt sich heraus, dass es sich bei dem Verbrechen um einen Raubüberfall auf eine Bankfiliale im Keller von Wilsons Arbeitsplatz handelt.
* Die Verhaftung der Kriminellen: Holmes identifiziert mithilfe seiner deduktiven Fähigkeiten und seines Wissens über das Verbrechen die Täter:zwei gerissene Kriminelle, John Clay und sein Partner, die die Red-Headed League genutzt hatten, um Wilson abzulenken.
Teil II:Das Zeichen der Vier
* Die Einführung von Mary Morstan: Watson stellt Holmes Mary Morstan vor, einer jungen Frau, die Holmes um Hilfe bittet. Sie hat in den letzten sieben Jahren anonym Perlengeschenke erhalten und erhält nun einen mysteriösen Brief, in dem sie zu einem Treffen mit einer mysteriösen Person eingeladen wird.
* Das Geheimnis des verschwundenen Schatzes: Marys Vater war ein Militäroffizier, der spurlos verschwand. Sie glaubt, dass die Perlen mit seinem Verschwinden und einem verlorenen Schatz zusammenhängen.
* Die Verfolgung der Kriminellen: Holmes entdeckt, dass die Perlen mit einem gestohlenen Schatz aus der Schatzkammer von Agra in Verbindung stehen. Er, Watson und Mary folgen den Hinweisen, die ein Brief hinterlassen hat, und verfolgen die Verbrecher bis zu den Londoner Docks.
* Die Verfolgungsjagd auf der Themse: Die Kriminellen, angeführt von Jonathan Small, versuchen, mit einem Boot auf der Themse zu fliehen. Es kommt zu einer spannenden Verfolgungsjagd, bei der Watson und Holmes sie verfolgen.
* Die Offenbarung des Bösewichts: Small und sein Komplize Tonga werden gefangen genommen, doch Small enthüllt eine tragische Hintergrundgeschichte. Sein ehemaliger Kamerad Thaddeus Sholto hatte den Schatz gestohlen und versteckt gehalten.
* Die letzte Konfrontation: Der Höhepunkt der Geschichte findet im Haus von Thaddeus Sholto statt. Small und Tonga greifen die Familie Sholto an, doch die Konfrontation endet mit der Verhaftung von Small und einer tragischen Enthüllung über den verschwundenen Schatz.
Die Lösung des Rätsels: Am Ende kommt die Wahrheit über den gestohlenen Schatz, den vermissten Vater und die mysteriösen Briefe ans Licht. Mary wird mit ihrem lange verschollenen Bruder wieder vereint und der Fall ist abgeschlossen. Die Geschichte stellt auch ein wichtiges Thema vor:die bleibenden Auswirkungen vergangener Fehler auf das gegenwärtige Leben.