Im Staffelfinale wird George (dargestellt von T.R. Knight) lebensgefährlich verletzt, als ein Bus über den Bordstein springt und ihn anfährt, während er gerade dabei ist, das Leben einer Frau zu retten. Trotz der Bemühungen seiner Kollegen und Freunde sind Georges Verletzungen zu schwer und er erliegt seinen Verletzungen.
Die Staffel bringt auch mehrere große lebensverändernde Ereignisse für die anderen Hauptcharaktere mit sich. Meredith (Ellen Pompeo) erfährt, dass sie mit Dereks (Patrick Dempsey) Baby schwanger ist. Cristina (Sandra Oh) und Owen (Kevin McKidd) heiraten. Izzie (Katherine Heigl) kämpft weiterhin mit ihrer Krebserkrankung und beschließt, das Krankenhaus zu verlassen und ein neues Leben zu beginnen.
Schließlich beginnt für Alex (Justin Chambers) ein neues Kapitel in seinem Leben als Assistenzarzt in der Kinderchirurgie.