Die Powerpuff Girls Z sind drei Superheldinnen namens Momoko Akatsutsumi, Miyako Gotōkuji und Kaoru Matsubara, ursprünglich normale 13-jährige Mädchen, die mit ihrem Vater Professor Utonium und dem sprechenden Hund/Hamster-Mischling namens Ken-chan in Tokio leben. Sie werden versehentlich mit der Essenz von Chemical Z infundiert, während eine Explosion in einer Chemiefabrik den Bösewicht Fuzzy erschafft. Nachdem sie Superkräfte erhalten haben, werden sie zu Verbrechensbekämpfern und müssen ihre heldenhaften Pflichten mit ihrem Leben als normale Mittelschüler vereinbaren.
Powerpuff Girls Z war die erste Anime-Adaption einer American Cartoon Network-Serie und ihre Produktion wurde von der Animationsproduktionsfirma TMS Entertainment unterstützt, die zuvor mit Cartoon Network an Projekten wie Teen Titans und Justice League Unlimited zusammengearbeitet hatte. Die Serie erhielt überwiegend positive Kritiken von Kritikern und lobte die Animation, die Charakterdesigns und den Humor, kritisierte jedoch, dass sie der Originalserie zu ähnlich sei.
Nach seinem Erfolg erhielt Powerpuff Girls Z zwei Spin-off-Serien:Demashita! Powerpuff Girls Z Returns (2006–2007) und Powerpuff Girls Z:The Movie (2007). Die Serie wurde in mehreren Mangas, Spielzeugartikeln und Videospielen adaptiert, außerdem auf Englisch synchronisiert und auf Cartoon Network in Europa, Asien und Lateinamerika ausgestrahlt.