Barzani wurde in Mahabad, Iran, als Sohn von Mustafa Barzani, einem prominenten kurdischen Führer und Gründer der Demokratischen Partei Kurdistans (KDP), geboren. Er wuchs in einem politischen Umfeld auf und engagierte sich schon in jungen Jahren in kurdisch-nationalistischen Aktivitäten. 1975 trat er die Nachfolge seines Vaters als Vorsitzender der PDK an.
Unter Barzanis Führung spielte die PDK eine Schlüsselrolle im kurdischen Kampf um Autonomie und Selbstbestimmung im Irak. Er führte die PDK im kurdischen Aufstand gegen die irakische Regierung im Jahr 1991 an, der zur Gründung der autonomen Region Kurdistan führte.
Im Jahr 2005 wurde Barzani als Nachfolger seines Onkels Jalal Talabani zum zweiten Präsidenten der Region Kurdistan gewählt. Er wurde 2009 und 2013 wiedergewählt. Während seiner Amtszeit als Präsident konzentrierte sich Barzani auf die Entwicklung der Region Kurdistan und die Verbesserung ihrer Beziehungen zu den Nachbarländern. Er plädierte außerdem für eine größere Autonomie der Region Kurdistan und die Anerkennung der politischen Rechte der Kurden.
Barzanis Präsidentschaft war sowohl von Erfolgen als auch von Herausforderungen geprägt. Unter seiner Führung erlebte die Region Kurdistan ein bedeutendes Wirtschaftswachstum und eine infrastrukturelle Entwicklung. Allerdings wurde er auch wegen seiner autoritären Tendenzen, der Unterdrückung der politischen Opposition und seiner angeblichen Korruption kritisiert.
Im Jahr 2017 hielt Barzani ein Referendum über die Unabhängigkeit der Region Kurdistan ab, die von der irakischen Regierung nicht anerkannt wurde. Dies führte zu einer Krise und einem militärischen Konflikt mit der irakischen Regierung, was zum Verlust der Kontrolle über mehrere umstrittene Gebiete führte. Barzani trat daraufhin als Präsident zurück und wurde von seinem engen Mitarbeiter Nechirvan Barzani abgelöst.
Masoud Barzani bleibt eine einflussreiche Persönlichkeit in der kurdischen Politik, bekannt für seine starke Persönlichkeit, seinen politischen Scharfsinn und sein Engagement für die kurdische Sache. Sein Erbe und sein Einfluss auf die kurdische Politik und die Entwicklung der Region Kurdistan sind weiterhin Gegenstand von Debatten und Analysen.