Es wird in einem besonders ergreifenden Moment in der Episode "Everybody Hates Christmas" gespielt, in der sich Chris in der Ferienzeit isoliert und missverstanden fühlt. Die melancholische Melodie und die herzlichen Texte des Songs verstärken das emotionale Gewicht der Szene.
Es gibt andere traurige Songs in der Show, aber "God Only Knows" wird häufig als mächtig und unvergesslich bezeichnet.