Howard war schon in jungen Jahren ein Varieté-Darsteller und spielte in mehreren stummen Kurzfilmen mit, bevor er sich 1922 mit seinem älteren Bruder Shemp Howard und seinem Freund Larry Fine zusammenschloss, um die Three Stooges zu gründen. 1934 wurde das Team von Columbia Pictures unter Vertrag genommen, wo es mit seinen Slapstick-Comedy-Auftritten internationale Berühmtheit erlangte.
Howard trat in fast allen 190 Kurzfilmen und 23 Spielfilmen der Three Stooges sowie in zahlreichen Fernsehauftritten und anderen Projekten auf. Er war de facto der Anführer und heterosexuelle Mann der Gruppe, und seine Markenzeichen, die Brille, waren ein wesentlicher Bestandteil der Persönlichkeit seiner Figur.
Außerhalb der Three Stooges hatte Howard in den 1940er und frühen 1950er Jahren eine kurze Solokarriere, in der er in mehreren Kurzfilmen und Spielfilmen mitwirkte. Er hatte auch mehrere Auftritte in Fernsehsendungen, unter anderem als Gaststar bei I Love Lucy.
1955 traf sich Howard für die letzten Jahre der Three Stooges bei Columbia Pictures wieder mit Shemp und Fine, und sie traten bis zu Shemps Tod im Jahr 1955 weiterhin gemeinsam auf. Howard und Fine traten weiterhin als Duo auf, bis ihre Auftritte in den späten 1960er Jahren endeten aufgrund gesundheitlicher Probleme und abnehmender Beliebtheit seltener.
Howard starb 1975 im Alter von 77 Jahren an Lungenkrebs. Er gilt als einer der berühmtesten Komiker aller Zeiten und gilt zusammen mit Shemp und Fine als eines der einflussreichsten Komödiantenteams der Geschichte.